短短 15 年间，诱导多能干细胞取得了多项里程碑式的进展和突破，产业化发展也是一路向前。
“2017 年，我们意识到 iPSC 的时代已经来临，回望创始团队的从业经历，我们觉得创始团队的积累已经达到了可转化落地的节点。在这个节点，我们不想错失实现理想的最佳时机，于是决定回国创业。” 睿健医药创始人兼首席执行官魏君博士说。
魏君本人在干细胞临床治疗、发育早期胚胎干细胞谱系分化及体外疾病模型构建上经验丰富。她曾担任华中科技大学附属协和医院干细胞中心住院医师、英国罗斯林研究所胚胎干细胞高级研究员、英国 iPSC 公司 Axol Bioscience 及 Thermo Fisher 高管，英国剑桥大学 Clinical Neuroscience 客座研究员等职位。
图丨睿健医药创始人兼首席执行官魏君博士（来源：受访者提供）
2017 年 8 月，在经历了高校 PI、干细胞产业界高级管理工作后，魏君与合作伙伴回到武汉落地睿健医药。这是一家利用化学小分子来调控细胞治疗功能的药物研发公司，重点关注神经退行性疾病、代谢系统疾病，及罕见病等领域，其中针对帕金森疾病的管线即将开启中美两国的 IND 申报。
截止目前，该公司累计完成 3 轮融资，融资额超亿元。2022 年初，睿健医药可能会开启新一轮融资，推进 NouvNeu001 国际多中心临床试验。
2021 年 12 月，睿健医药与丹纳赫集团达成合作，双方正在筹备睿健医药 - 丹纳赫中国生命科学联合实验室，共同推进全球创新型细胞疗法的研发及临床应用。
“iPSC 行业发展日新月异”
魏君在博士期间攻读发育生物学，这是一门研究基因对细胞生长，分化和形态形成（Morphogenesis）进行调控的学科，其中经典的发育生物问题就是一个受精卵是如何通过一系列的基因的时空变化来调控心、肝、脾、肺等多种功能细胞的组织形成。
“此前，发育生物学的应用几乎都是采用胚胎干细胞或者是胚胎中分离的细胞作为种子细胞进行临床应用。” 胚胎干细胞分化潜能强，可以分化成机体的各种细胞、组织，乃至器官，是发育生物学基础研究的重要种子细胞，在再生医学、组织工程、药物实验等领域应用前景广阔。
然而，胚胎干细胞本身存在一些缺点，比如难以生产与受体基因型完全相同的胚胎干细胞，存在伦理、道德等方面的争议。因此，基于胚胎干细胞以及胚胎来源的细胞开展的研究和临床应用存在一定限制。
“读博期间，日本科学家山中伸弥发明了 iPSC，这类型的干细胞无需再取胎儿或妇女的受精卵，可以通过重编程成体细胞得到可以用于治疗的种子细胞来源。iPSC 的出现正好可以填补从发育生物学基础研究到临床应用的空白，这对发育生物学领域是一个重大的激励。” 魏君说。
（来源：tebu-bio）
“与其他领域相比，iPSC 是一个进展非常快的领域，发展日新月异。” 在其产生后的 10 年中，有关 iPSC 的科学研究和产业落地迅速发展。
2016 年，日本京都大学的科学家们将 iPSC 分化得到的能分泌多巴胺的神经元移植到帕金森疾病的模式食蟹猴大脑中，模式动物的帕金森症状得以改善。2017 年，日本神经外科医生首次将 iPSC 分化得到的多巴胺前体细胞移植到患者体内，这一事件在 2017 年轰动一时。
“iPSC 领域不断取得突破，我认为 iPSC 的时代已经来临。基础研究或者技术平台最大的意义在于真正落实到临床上解决患者的需求。但是，当时 iPSC 应用的基础技术难点还没有解决，比如说如何高效分化成功能性细胞药物，如何实现通用型细胞治疗产品，并最终将临床应用成本降下来。通过分析日本团队的临床方案之后，再结合团队成员自身的知识结构和转化工作基础，我们认为在 iPSC 领域还存在很大机会和空间，创始人团队有能力以创新的方式解决产业的核心难点，于是大家决定落地睿健医药。” 魏君说道。
据悉，该公司建立起了从早期研发、转化、IND 申报到临床的综合性团队，创始团队背景覆盖了功能基因组学、发育生物学，生物信息学，分子医学和临床医学。整个运营上创始团队各自分工，魏君博士负责投融资管理事项，科学家团队负责早期研发，蔡萌博士负责转化医学工作，任翔负责临床申报工作。
图 | 睿健医药团队成员（来源：受访者提供）
AI + 化学方式开发干细胞，细胞纯度超 99%
在产业化过程中，干细胞药物开发需要考虑很多因素，包括 iPSC 的稳定性及多能性（能否高效定向分化）、生产工艺标准化、最终产品的均一性、生产成本的可控性等。其中，最核心的要素在于如何用最便捷的方式实现 iPSC 高效定向分化（实现细胞药物的有效性），同时达到低残留甚至零残留（实现细胞药物的安全性）。
“综合起来，实现干细胞药物产业化应用，我们需要考虑找到一种价格低廉的高效转化方法。也正是基于 iPSC 药物开发的关键问题，我们相应建立了 3 个平台。” 魏君说。
官方资料显示，该公司已搭建了细胞转化核心靶点筛选平台、化合物挖掘平台以及综合性管线开发平台。基于睿健的平台体系，将成体细胞利用 Oct4 化学激动剂的调控重编程为 iPSC，然后再进一步通过筛选得到的不同化合物组合使 iPSC 定向分化成目标细胞类型，最终形成一套纯化学诱导体系。
据悉，底层平台中采用的 AI 筛选与化学方式诱导结合，也是该公司开发细胞药物的一大亮点。
图 | 技术平台（来源：睿健医药）
化学方法是控制成本的一个重要因素，其他方式还包括基因工程手段、AAV、质粒等。目前，绝大多数实验室和商业公司都采取后者来实现细胞间的高效转化，其中的代表公司为 Bit.Bio。
魏君告诉生辉，化学诱导方式更有两个优势，一是成本更低，效率更高；二是，最大限度避免了人工操作带来的批次间差异，化学小分子营造的均一诱导环境可保证每批次的细胞质量的极小误差。
“我们首先会从脐带血中获得成体细胞，然后将其重编程为 iPSC，筛选出单克隆 iPS 细胞株，扩增成为三级细胞库，包括种子库、主库和工作库。后续生成过程中，只需从工作库拿出细胞株即可。” 对于种子细胞来源，魏君解释道。
筛选好种子细胞以后，接下来需要考虑 iPSC 如何高效定向分化成不同细胞类型。该公司的思路是首先挖掘决定细胞转化的内在驱动因素 ——“命运决定基因”，该基因的表达差异改变细胞性质，决定 iPSC 分化成何种细胞类型；然后通过调控该基因实现细胞精准的定向分化。
图 | 用于成体细胞化学诱导的小分子挖掘与设计平台（来源：睿健医药）
“在特定的基础培养基里面，只需调配好小分子组合及浓度，然后用这种培养基培养种子细胞，我们的工作人员只需要通过更换新鲜的培养基，在小分子化合物的调控下 iPSC 就会定向分化成目标细胞类型。” 魏君总结道。
据了解，基于其独特化学体系和工艺，诱导体系中的每个细胞都能均衡的受到化合物的调控而发生均一的生物学变化。因此睿健医药每批次生产的细胞纯度可以达到 99% 以上，例如，iPSC 残留的数值低于数字 PCR 的检出限。
瞄准中枢神经疾病，首条管线即将中美申报 IND
iPSC 具有分化多种细胞类型的潜能，包括免疫细胞、神经细胞、β 细胞、心肌细胞等等。“不过相对于拥挤的肿瘤赛道，中枢神经药物开发领域则是一个有大量临床需求却相对比较空白的领域。” 魏君介绍道，“睿健医药的首选适应症是中枢神经系统疾病，包括帕金森、多系统萎缩等疾病。”
以帕金森疾病为例，这是一种病情发展最快的神经系统疾病。常见的治疗方法包括脑部深度电刺激手术疗法和口服左旋多巴等药物，通过多巴胺能神经元的功能代偿来缓解帕金森症状，但这两种方法都不能逆转患者脑部多巴胺能神经元死亡的事实，因此无法完全治愈帕金森病。由于帕金森病是中脑区多巴胺神经元的丧失引起，因此细胞替换疗法也被视为有前景治疗帕金森的新希望。
图 | 帕金森病细胞疗法发展时间轴（来源：Nature）
“我们针对帕金森患者设计的临床治疗方案，希望实现一次给药即可治愈疾病的效果。” 魏君告诉生辉。
公开资料显示，该公司已经开发针对中枢神经系统、光感受器、肝脏和胰腺的定向分化体系，并搭建多条自研和合作干细胞疗法管线。其中进展最快的管线是帕金森管线 NouvNeu001，临床前药理、药效和安全性试验均已接近尾声，现已启动向 CDE 和 FDA 递交 IND 的工作。
图 | 在研管线（来源：睿健医药）
临床前数据显示，NouvNeu001 移植后在体内高效转化为成熟多巴胺能神经元，分泌多巴胺递质，并与体内原有神经元形成神经连接，产生综合性的治疗功能，改善帕金森症状；此外，NouvNeu001 还通过分泌细胞因子，改善帕金森病灶，为移植的细胞提供存活的良好 “土壤”。
据魏君介绍，从 2019 年初开始，NouvNeu001 已经陆续在小鼠、大鼠和食蟹猴上进行了谨慎的反复验证，团队在食蟹猴的移植试验中持续了 9 个月的观察周期，在大鼠上观察了 1/4 个生命周期，没有不良反应发生。
“我们的临床前数据表明，NouvNeu001 在动物试验（以食蟹猴为例）上起效非常迅速，给药后第 4 周开始显著改善帕金森症状，到第 8 周时帕金森症状的改善已达到 60%，而且这种药效的产生会在一次给药后持续性发挥作用。而同期对照服用化学药物后的行为学改善的最大程度是 30%。” 魏君补充道。
公开资料显示，国际上 2017 年进行首例临床试验的日本京都大学团队的临床前数据在动物试验上是用药后 14 周出现症状的显著改善，美国干细胞疗法公司 BlueRock Therapeutics 则出现在用药 12 周后。
移植后，多巴胺前体细胞可以在体内存活多长时间同样也是关键。魏君指出，目前国际上移植这种同种异体细胞疗法最长的时间是持续 10 年，至于可以究竟存活多长时间，还需要更多的临床数据来进行更深入的研究。
在产能方面，据介绍，该公司已按照国际最高标准建设完成了 “B+A 级” 的 GMP 厂房，可满足九条不同管线的同时生产，目前已经完成了第三方机构的验证并开始了后续管线的中试生产。目前帕金森药物的生产周期大约为 21 天，如果满负荷运转，一次可生产 36 万剂干细胞治疗药物。
