缺血性脑卒中，又称脑梗死，是临床上最常见的急性脑血管疾病，约占全部脑卒中患者的80%[1]。尽早恢复缺血脑组织的血液灌注是改善缺血性脑卒中预后的主要手段，但是缺血脑组织在再灌注过程后，其损伤程度反而进一步加重，这一现象称为脑缺血再灌注损伤[2]。研究表明，脑缺血再灌注损伤期间，缺血脑细胞内Ca2+通道被激活，细胞内Ca2+含量明显增加，过量的Ca2+不仅可直接诱导神经细胞死亡，还可放大氧化应激和炎症反应，进一步加重神经细胞损伤[3]。Cav3.2通道是T型钙通道的主要亚型，并参与动作电位形成、维持收缩性、细胞增殖和凋亡等多种生命过程[4]。据发布，T型钙通道阻滞剂匹莫齐德和米贝拉地尔可预防脑缺血再灌注损伤诱导的脑损伤[5]，但Cav3.2通道在脑缺血再灌注损伤中的确切作用和功能尚未明确。探索Cav3.2通道在脑缺血再灌注损伤过程中的作用及其机制，可为临床防治脑卒中和脑缺血再灌注损伤提供很好的药物靶点和理论依据。
最近中国科学技术大学附属第一医院唐朝亮团队在《中国神经再生研究(英文版)》(Neural Regeneration Research)上发表了题为“Cav3.2 channel regulates cerebral ischemia/reperfusion injury: a promising target for intervention”的研究。该研究发现，与正常小鼠相比，脑缺血再灌注损伤小鼠海马组织中Cav3.2表达水平明显升高，且Cav3.2基因敲除可显著减轻脑缺血再灌注损伤所致的脑梗死、脑水肿和神经功能损害。进一步研究证实，Cav3.2敲除可抑制钙调神经磷酸酶(calcineurin)/激活T细胞核因子3(NFAT3)信号通路的活性。这一研究提示，Cav3.2通道在脑缺血再灌注损伤发生发展过程中起重要作用，并且基于Cav3.2为靶点的药物治疗可能是对抗缺血性脑卒中及脑缺血再灌注损伤的有效手段。
据研究发布，钙通道Cav3.2在大脑各部位广泛分布，但主要表达在海马和大脑皮质[6]。为研究Cav3.2在脑缺血再灌注损伤中的作用，唐朝亮等发现，与正常小鼠相比，大脑中动脉阻塞诱导的脑缺血再灌注损伤小鼠海马组织以及在体外高糖缺氧/复氧诱导的原代海马神经元中Cav3.2表达均显著升高（图1）。为确定Cav3.2的作用，使用Cav3.2基因敲除小鼠进行脑缺血再灌注损伤建模，组织学和行为学结果显示，Cav3.2缺失可显著减轻脑缺血再灌注损伤相关的脑梗死、脑水肿以及神经功能障碍（图2）。而在Cav3.2敲除小鼠海马中过表达磷酸酶calcineurin，可逆转Cav3.2敲除对脑缺血再灌注损伤的保护作用（图3）。上述研究结果表明，Cav3.2可能通过调节calcineurin/NFAT3信号通路参与脑缺血再灌注损伤的发生发展过程。
图1 Cav3.2蛋白和mRNA在脑缺血再灌注损伤小鼠海马组织和大脑皮质以及高糖缺氧/复氧刺激的原代海马神经元中的表达（图源：Dai et al., Neural Regen Res, 2024）
图2 Cav3.2基因敲除可减轻脑缺血再灌注损伤相关的脑梗死、脑水肿和神经功能缺损（图源：Dai et al., Neural Regen Res, 2024）
图3 海马中过表达calcineurin可逆转Cav3.2基因敲除介导的脑保护作用（图源：Dai et al., Neural Regen Res, 2024）
总之，Cav3.2在脑缺血再灌注损伤的发生发展过程中起着重要的作用。此次研究表明，Cav3.2 基因敲除可显著减轻脑缺血再灌注损伤所致的脑梗死、脑水肿以及神经功能损伤等症状。该研究结果为脑缺血再灌注损伤的临床早期干预提供了全新的治疗靶点。这项研究对于阐明脑缺血再灌注损伤的发病机制也具有重要意义。但是研究仅关注了Cav3.2对海马神经元的影响，而未全面评估其对其他脑区组织的作用。其次，Ca2+信号转导通路机制非常复杂，Cav3.2除了直接介导Ca2+内流外，也可能通过调控其他Ca2+信号通路参与脑缺血再灌注损伤的发生发展。这一内容尚需深入研究。未来研究还需采用更系统的方法来全面阐明Cav3.2在脑缺血再灌注损伤发病中的作用机制。
原文链接：https://doi.org/10.4103/1673-5374.390966
参考文献
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第一作者：代飞彪
并列第一作者：胡成云
并列第一作者：李雪
通讯作者：唐朝亮，美国加州大学旧金山分校与武汉大学联合培养麻醉学博士。香港大学李嘉诚医学院研究助理。中国科学技术大学神经生物学博士后。主治医师、副研究员、中国科学技术大学生命科学与医学部特任副研究员。安徽省学术和技术带头人后备人选、安徽省教育厅杰青、安徽省科技厅优青、合肥市领军人才。华侨大学、皖南医学院硕士研究生导师，中国科学技术大学学术学位硕士研究生导师以及博士后指导老师。International Anesthesia Research Society (IARS)会员、中国医师协会麻醉学医师分会专科会员、中国中西医结合学会麻醉专业委员会中医药器官功能保护学术委员会委员、安徽省医学会麻醉学分会青年委员会副主任委员、安徽省细胞生物学会会员、辽宁省细胞生物学学会先进医工融合技术产学研联盟会员。Neural Regeneration Research杂志优秀审稿专家、优秀论文一等奖以及高被引作者。中国科学技术大学附属第一医院医务处副处长（挂职）、 “科研希望之星” 、高端人才第一类博士、优秀博士后、青年技术骨干以及临床研究评审专家库成员。从事临床麻醉工作十余年，熟练掌握临床常见手术的麻醉。多年来致力于围术期器官缺血再灌注损伤的发病机制研究，尤其是脑卒中的防治研究。培养硕士研究生3名。已发表中英文论文 50 余篇，其中英文论著40余篇。公开发明专利2项，授权实用新型专利2项。主持国家自然科学基金、省部级课题及人才类等科研项目9项。获安徽省科学技术奖专业（学科）科技进步奖二等奖。担任多本SCI、ESCI、北大核心及科技核心等期刊的主编、副主编、编委、青年编委及审稿专家。国家自然科学基金管理信息系统评议专家。
唐朝亮团队长期致力于器官缺血再灌注损伤的机制研究，已获得多项基金的资助支持。本研究工作得到了安徽省自然科学基金优青项目、安徽省教育厅科学研究杰青项目以及湖北省陈孝平科技发展基金的资助。
摘要：在脑缺血再灌注损伤中，钙流入大脑神经元引发神经元死亡，且多种钙通道参与了脑缺血再灌注损伤。Cav3.2通道是T型钙通道的主要亚型，有研究发现T型钙通道阻滞剂匹莫齐德和米贝拉地尔可预防脑缺血再灌注损伤诱导的脑损伤，但是Cav3.2通道在脑缺血再灌注损伤中的作用尚未阐明。为此，实验分别以大脑中动脉阻塞诱导小鼠脑缺血再灌注损伤以及高糖缺氧/复氧诱导原代海马神经元以构建体内外脑缺血再灌注损伤模型，发现损伤的海马组织和原代海马神经元中Cav3.2表达显著上调。实验进一步建立Cav3.2基因敲除小鼠脑缺血再灌注损伤模型，发现Cav3.2敲除可显著减轻脑缺血再灌注损伤所致脑梗死体积、脑含水量以及神经功能障碍。此外，Cav3.2敲除还减弱了脑缺血再灌注损伤诱导的氧化应激、炎症反应和神经元凋亡。而在Cav3.2敲除小鼠海马中过表达钙调神经磷酸酶可抵消Cav3.2敲除对脑缺血再灌注损伤的保护作用。上述结果表明，Cav3.2敲除介导的神经保护功能是由钙调神经磷酸酶/激活T细胞核因子3信号传导介导的。这项研究表明，Cav3.2可能是脑缺血再灌注损伤的一个有前途的干预靶点。
关键词：Cav3.2通道；脑缺血再灌注；脑卒中；缺氧/复氧；氧化应激；炎症反应；钙调神经磷酸酶；激活T细胞核因子3；海马；原代海马神经元
文章来源：Dai F, Hu C, Li X, Zhang Z, Wang H, Zhou W, Wang J, Geng Q, Dong Y, Tang C (2024) Cav3.2 channel regulates cerebral ischemia/reperfusion injury: a promising target for intervention. Neural Regen Res 19(11):2480-2487.
